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作者： 泉琳综合报道 来源： 发布时间：2016-11-16 20:31:31
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提及基因治疗、订制婴儿、抗疟疾蚊……首先让你想到的是什么？没错，正是目前全球科学界的“新宠”——基因编辑技术。
所谓基因编辑，是指对DNA核苷酸序列进行删除和插入等操作。也就是说，基因编辑技术可以让人们按照自己的想法改写DNA这本由脱氧核苷酸写就的“生命之书”。
如今，最广为人知且发展较成熟的编辑方法是基于CRISPR-Cas9 的基因组编辑技术。CRISPR-Cas9系统的诞生和成熟，使科研人员便捷、精准编辑DNA和核苷酸序列的梦想变为现实。
或许，CRISPR-Cas9自诞生之日起便不甘平庸，除了为整个学术界和工业界带来革命性的变化，更是在技术专利领域掀起了巨大的波澜。
一触即发
CRISPR-Cas9技术争议的起源要从4年前说起。
2012年，加州大学伯克利分校生物学家Jennifer Doudna和现就职于德国马克斯普朗克感染生物学研究所的生物学家Emmanuelle Charpentier领导的研究小组在其发表的一篇关键文章中，揭示了天然免疫系统是如何变成编辑工具的——至少，可以在试管中切割任何的DNA链。2013年3月15日，该团队提起了专利申请。
彼时，其他研究团队发表的成果也已开始纷纷涌现。其中较为突出的是位于坎布里奇的哈佛大学—麻省理工学院Broad研究所合成生物学家Feng Zhang所带领的团队的研究成果。
2013年1月，哈佛大学遗传学家George Church实验室和Zhang发表文章，证实了这种充满“魔法”的编辑工具可以运用到人类细胞的基因组上。而随后几周，Doudna也发表了自己的研究结果。
2013年10月，Zhang的团队提出了有竞争性应用的类似技术的专利申请，他们根据一项特殊加速评估项目提出了专利申请，并于2014年4月获得专利授权。而此时，Doudna-Charpentier最初申请的专利仍在审查之中。
这项结果一出，迅速在科学界引起了极大的震惊。这是因为Broad研究所走了“快速通道”，在不到6个月的时间就得到了专利，并且很少有人知道这项专利的到来。据Zhang表示，Doudna在她早期专利申请中的预测CRISPR将会对人类细胞有用只是一种猜想；而他是第一个证明CRISPR的惊人作用的人。
自Zhang获得专利后，Doudna的阵营开始收集证据，并打响了这场非同寻常的专利大战。
2015年4月，加州大学伯克利团队请美国专利和商标局（USPTO）启动干预程序。这一干预过程和法庭庭审非常类似，双方都需要提供所发表的文献和实验室笔记等证据。
今年1月11日，USPTO正式同意执行这一程序。“这绝对是一次巨大的生物技术专利纠纷事件。”纽约法学院法律专家Jacob Sherkow说，“我们都在屏住呼吸，拭目以待。”
针锋相对
为争夺CRISPR基因编辑技术专利权而闹上法庭的双方，自今年1月起一直在向USPTO专利法官证明自己专利申请的有效性。
Broad团队宣称，伯克利团队在最初的专利申请中描述了在诸如细菌等原核生物中利用CRISPR-Cas9，但并未充分描述该技术在诸如小鼠、人类细胞等真核生物中的使用流程，而这一点非常重要：因为医学领域可能是CRISPR最“有利可图”的应用领域，而一些生物技术公司已经从他们中的某一团队处申请了专利授权。
而伯克利团队则指出，CRISPR-Cas9在真核细胞中的应用是显而易见的，是在“该领域拥有普通技能的人”（比如具备相关专业知识的博士后）都可以实现的。该团队还在文件中列举了一些在较短时间获得成功的团队，比如由Doudna、Zhang、Church等各自领导的团队。
对此，Broad团队直面反击，指出这些科学家都是不同领域的学术领军者，难以被归为“普通技术人员”。
如果说这些证据还不足以吸引人眼球的话，那么来看看Sherkow的“爆料”。
据Sherkow表示，伯克利团队的文件中还陈述了其他一些“令人震惊的事”，包括指控Zhang有“不正当行为”。
该团队的文件中指出，Zhang的团队宣称使用了tracrRNA帮助激活DNA切割酶Cas9，但他“从未在支持文件中证实他拥有任何利用tracrRNA的方法”，Broad研究所“扣留或是未如实叙述材料信息，意图欺骗专利局”。
不止如此，这份文档还指出，Zhang的一些专利抛弃了明显对这项工作作出贡献的几个共同发明人。
就在双方“激战”的时候，杀出了一个“程咬金”——林帅亮。伯克利团队曝光了一封来自他的倒戈邮件，直接将矛头指向了他的前雇主Zhang及其当时的博士研究生丛乐。
林帅亮（2011～2012年间在Zhang的实验室做访问学生）在邮件中表示，该实验室从Doudna和Charpentier的论文中获得了启发，而不是独立发明了CRISPR-Cas9系统。
随后，丛乐以及Broad研究所分别对此进行了反驳。丛乐在邮件中表示，林帅亮在邮件中“对我博士期间在张锋老师实验室中针对CRISPR基因编辑工作的描述与事实完全不符。我很震惊林帅亮会做出这样的错误描述”。
Broad研究所发言人Lee McGuire在该研究所官网发文反击，该文列举了一系列Zhang与林帅亮之间的邮件沟通证据，证明林帅亮的指控是错误的。与此同时，其还指出林帅亮是在向Doudna谋求一份职位时作出了这一断言。
针对专利的归属质疑，McGuire反驳道，大量例子表明，2011年初，在Doudna发表论文前，Zhang的团队就已经成功设计出了在真核基因组上的CRISPR-Cas9系统。
然而伯克利团队不会轻易罢手，他们甚至要求传唤林帅亮（自此以后受雇于加州大学旧金山分校），不过，USPTO法院拒绝了这一请求。
利益？利益！
学术研究机构为了一个专利发生如此激烈的冲突非常罕见。相反，此类机构通常会达成协议共享发明权。在北卡罗来纳州杜克大学法律专家Arti Rai看来，“这次纷争看起来比我所知道的其他冲突火药味都更浓。”
然而就有些人而言，这场“深仇大恨”并不稀奇。“当关系到很多钱时，人们便会为了钱起纷争。”加州大学哈斯汀法学院法律学者Robin Feldman一语道破，“在就‘打开王国的钥匙’引发的战争中，任何事情都至关重要。”
的确，CRISPR-Cas9有着巨大的潜在经济利益，其专利的价值被普遍认为即使没有数十亿，也将有数亿美元。
而且这两个研究机构都已直接投资他们研究所研究人员所创办的公司：Broad研究所投资的是与Zhang合作创办的Editas医学公司，而加州大学伯克利分校投资的是与Doudna共同创立的Caribou生物科学公司。
今年1月，Editas在向美国证券交易委员会提交的一份报告中，列出了Broad研究所和哈佛其他附属机构在这家公司中拥有的股权——约占其普通股的4.2%。
尽管在大学研究成果商业化的过程中，研究机构发挥的作用越来越大。然而，研究机构过多地参与专利技术的商业化开发，则有可能与教育研究机构 “教育与科研”的使命产生冲突，不免令人担忧。
而且，现在的科研机构对于将专利侵权行为告上法庭早已不再陌生和羞于启齿了。在过去4年中，斯坦福大学和香港中文大学就因产前基因诊断血液测试的专利所有权问题展开了一场激烈的专利诉讼，这项专利2013年的市场价值就高达5.3亿美元。
“知识产权在这个领域是相当复杂的，每个人都知道这其中充满了矛盾。”CRISPR Therapeutics现任CEO Rodger Novak表示。
尽管如此，针对CRISPR-Cas9的技术仍然在不断进化中，而关于该技术的“专利大战”似乎也很难停止。
在日前提交的文件中，Broad研究所的辩护律师要求专利官员将两项聚焦SaCas9的已授权专利，以及另外两项描述使CRISPR-Cas9构成物得以靶向真核细胞细胞核的技术专利从最初的案件中移除。目前，双方都在等着看专利官员如何裁决这些举措。■
《科学新闻》 (科学新闻2016年10月刊 视野)
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