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作者：聂勇战 来源： 发布时间：2017-8-11 11:4:6
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肿瘤是全球性的公共卫生问题。我国新发恶性肿瘤超过300万例，每年因恶性肿瘤死亡病例高达210万。在致死人数最高的10大恶性肿瘤中，消化系肿瘤占了5个，发生率占人体实体肿瘤近60%，严重危害人民健康。其中，我国胃癌发病人数约占全球的42%。
预警、诊断、疗效监测
尽管近年来，我国在胃癌研究中取得了重大进展，但仍未能改变病人治疗效果不佳、死亡率始终不减的现状。究其原因，主要是病因不清、手段有限、疗效不佳，导致胃癌难以有效预警，早诊率低，晚期预后极差。而这些原因，归根结底是目前胃癌仍然缺乏有效的肿瘤标志物。而且我国目前在胃癌的诊疗实践中使用的分型分级体系及绝大多数治疗方案均是建立在欧美人群的临床研究基础之上，由于国人疾病发病率、人群特征、遗传药理学等因素与欧美不同，导致我国病人接受这些治疗时在剂量耐受、药物毒副作用等方面表现出很大的异质性，难以取得良好的早诊效果，维持稳定的疗效。
肿瘤标志物的作用是什么呢？首先，是预警。就是在病变还没有变成肿瘤时，找到一些提示肿瘤即将发生的标志物，哪怕这种标志物的假阳性率稍高一点。第二，诊断。当病变成为肿瘤之后，我们利用标志物去诊断它。第三，疗效监测。就是有一个很好的标志物可以判断疗效，不管是手术还是化疗。肿瘤治疗过程中，X线片、CT等影像学手段往往难以反映肿瘤的变化，对于疗效判断的灵敏性低，不能用于早期判断疗效。目前还没有能够准确反映疗效的基因、蛋白、代谢产物、菌群等标志物。
从实验室走向临床
一直以来肿瘤标志物都是西京消化病医院的主要研究方向。肿瘤标志物研究工作从近40年前开始，一直延续到现在，也是内科、外科、病理科多年的工作积累，更是在973项目等多个国家级基金的支持下，和多家医院及大学合作的结果。
研究团队在胃癌相关工作中，建立了包括175个分子的胃癌恶性表型调控网络，提出了胃癌“三级四步”的序贯预防策略，荣获国家科技进步一等奖。牵头的国家临床医学中心建立了覆盖40025人的甘肃省武威胃癌高发现场。在此基础上建立了整合胃癌高危人群、癌前病变、早期癌、进展期和晚期胃癌在内的不同队列人群及其样本库，已获得16万余份血清、尿液和组织标本。研究人员希望利用临床医学中心这个平台，把一些不太成熟的候选标志物继续进行优化。把成熟的标志物，通过临床中心多个研究单位进行验证，并提交国家食品药品监督管理局，最终把它做成试剂盒。
提起消化道肿瘤标志物，我们首先想到的是癌胚抗原（CEA）。CEA在多种消化道肿瘤中都有不同程度的升高，阳性率最高者为结直肠癌。CEA是消化道恶性肿瘤中应用最广泛的一种标志物。其他恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、结肠息肉、肾功能不全以及吸烟、妊娠等CEA 都可升高。虽然CEA对胃肠肿瘤的诊断不理想，在胃癌中阳性率很低，但CEA的发现已经是一个里程碑的事件。
研究人员曾在胃癌方面开展了一系列的标志物的临床验证。目前胃癌缺乏理想的标志物用于诊断，常用的CEA在胃癌的阳性率不到20%，它在早期胃癌中的阳性率小于10%。
我们利用最传统的单克隆抗体进行筛选，樊代明院士早在1985年就发现了我们一直在深入研究的MG7抗体。我们对423例病人的免疫组化染色，可以看到在CEA染色阴性或者弱阳性病人中，发现很多的MG7可以达到明显阳性，提示它具有明显优势。在血中我们也建立了酶联免疫吸附试验（ELISA）和胶体金检测系统，转让公司去开发，现在这个ELISA的试剂盒已经完成，我们正在做临床试验。
肿瘤标志物新发现
近年来发现某些基因的甲基化可以作为肿瘤的标志物， 如Septin9是负责细胞运动的分子，但临床发现可以看到甲基化的 Septin9在大肠癌中的特异性达90%以上，灵敏度在70%以上。我们进一步思考，为何不尝试在和肠同一个胚胎起源的胃中看看，甲基化Septin9是否也有类似的升高。经过研究发现Septin9的表达量也明显高于CEA，尤其在I期胃癌，其灵敏度是CEA的3倍。
作为樊代明院士“十二五”牵头的国家973项目的合作单位，香港中文大学的沈祖尧校长和于君教授在胃癌相关的甲基化基因方面做了很好的工作。我们对其特异性和灵敏度都核实的协作RNF180经过200例以上的胃癌病人验证发现RNF180的阳性率在50%左右，如果和前述Septin9加在一起进行联合检测，灵敏度可以达到67%，特异性稍有下降。而且对早期癌的诊断也有一定效果，大概近1/3。
在上述工作的基础上，我们2016年有幸获得了国家“十三五”重点专项，由15个单位和5家企业共同参与，这个项目是以胃癌为主，还有食管癌、大肠癌的标志物验证研究，主要聚焦于消化道肿瘤的早诊、治疗敏感性和复发转移方面的标志物，这些分子已经经过很多临床样本验证，要在这个项目里开展多中心大规模的验证工作。这个工作是多家单位和我们实验室、样本库、内科、外科、病理科的整合研究。
我们应利用整合医学的理念，专注于新胃癌标志物的筛选验证研究，切实开展标志物的转化研究，最终开发胃癌联合标志物检测系统的高危现场普查和临床验证，开展胃癌联合标志物检测试剂盒的大规模高危人群普查和临床应用研究。■
《科学新闻》 (科学新闻2017年7月刊 展望)
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