|
作者：Josh P. Roberts /文 李楠/译 来源： 发布时间：2019-11-12 23:29:55
| ||||
数据可能会带来危险，尤其是涉及到药物使用时，而数据并不总是能说明全部的事实。以细胞色素P450超家族的酶为例，它们广泛的代谢各种药物。例如，CYP2C19-CYP2C19是CYP2家族的13个基因之一，药物相关基因数据库PharmVar列出了近200个编码这一个基因的错义变体。然而，只有相对较少的一部分变体功能已经被验证。
CYPs之类的酶在药物的分解和失活过程中发挥着重要作用，并且能激活其他的酶。例如，氯吡格雷是一种抗血小板药物，其前体药被CYP2C19裂解而获得生物激活。田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学实验治疗学“Sam Clark讲席教授”Dan Roden表示，携带CYP2C19功能突变基因的患者无法通过这种药获得“预期的抗血小板效果，以预防支架内血栓形成和其他灾难性事件。就像我常说的那句话，最常见的药物不良反应是药物没有达到你想要的效果。”
正如基因组可以影响一个人的身高和瞳色一样，它也可以影响身体对药物响应的表现型。其结果可能是改变药物疗效、不良反应，甚至致死，也可能带来新药物靶点的发现。寻找基因变异与药物之间的联系，了解它们的作用机制，并学习如何减轻、操纵、规避，甚至利用这些差异的影响，这就是药物遗传学及其后续研究方向药物基因组学（PGx）的全部内容。尽管已经有一些明确、成熟的例子，但需要通过建立证据基础来证明基因变异与药物之间的这些联系，并对利益相关方（如患者、提供者、监管机构和消费者）进行科普，仍然是PGx大发展需要解决的难题。
为更好的药品标签铺平道路
大多数早期和最著名的药物遗传学例子都涉及到基因变异改变药物药代动力学（PK）的方式。PK因子，即吸收、分布、代谢和排泄（ADME），能影响活性药物达到其靶点的量。
以6-巯基嘌呤（6-MP）为例，这是一种彻底改变了移植医学和儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的药物。它的作用是干扰细胞的快速代谢和DNA复制；但在300名儿童中，可能会有一名的骨髓被6-MP清除，这可能会导致致命的后果。“所以我的实验室说，‘让我们来看看催化6-巯基嘌呤生物转化关键步骤的这个酶，巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT），”明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的医学教授Richard Weinshilboum介绍。
他们发现两种TPMT变异可导致其蛋白质快速降解，从而无法充分代谢6-MP，“这意味着，在这些情况下，因为患者的身体无法清除6-MP，相当于标准的用药剂量被放大了大约10到15倍，”Weinshilboum解释说。
这项工作发表于1980年左右。到1990年，梅奥诊所的标准做法是在实施化疗前检测变异。Weinshilboum回忆说，2002年前后，美国食品和药物管理局（FDA）首次就将这些信息纳入药品标签举行了公开听证会。
拉一张更大的网
基于人类基因组计划，科研人员们获得了整个人类基因序列的参考图，可以在更大范围内寻找影响药物代谢的基因变异。他们可以将目光从已知的药物代谢基因转移到“与疾病病理生理学和药物反应机制有关的基因，而这些基因也存在着基因变异，”Weinshilboum说。认识到这一点，位于马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院的国家普通医学研究所建立了药物基因组学研究网络（PGRN）。他说：“这是为PGx开启全基因组研究之门的钥匙，它允许你以不可知论的方式鉴定那些我们没有教医科学生认识过的基因。”
Roden说，PGx研究发现的许多药物相关基因都与药物动力学有关，而药物动力学是指与疾病生物学有关的一切，也包括PK保持恒定情况下，药物如何发挥作用。
其中一个例子涉及免疫系统的人类白细胞抗原（HLA）复合物。例如，一半以上的携带HLA-B＊57：01等位基因的患者在服用抗艾滋病药物阿巴卡韦后，可能会出现一种致命的过敏反应，称为斯蒂文—约翰逊综合征。但是这种问题已经“几乎从临床实践中消失了，因为每一个来到艾滋病毒诊所的患者在接受阿巴卡韦治疗前，都会进行 HLA测试。如果他们的HLA-B ＊57：01试验呈现阳性，他们会得到其他的药物，”位于英国利物浦大学的MRC药品安全科学中心和沃尔夫森个性化医疗中心的主任Munir Pirmohamed说。
Weinshilboum说：“现在我们正处在一个通过全基因组关联研究[GWAS]和下一代测序技术快速识别变异的时代，这些变异解释了为什么我们今天使用的药物在不同患者身上会得到不同的响应，而且是未来药物的潜在靶点。”
例如，赛默飞世尔科技公司的PharmacoScan GWAS平台，“几乎全面涵盖了所有已知的药物相关基因，包括那些证据还没有那么强的，”作为技术的用户，Ulrich Broeckel身兼位于密尔沃基的RPRD Diagnostics公司的创始人兼首席执行官和威斯康辛医学院儿科的教授。他认为，“这是一个临床和诊断平台，同时也是一个研究平台。”
筛选出证据
虽然在后基因组学时代，某些被鉴定到的基因变异由相当多的人口携带，但30%到40%的变异性药物反应是由携带人口不足1%的罕见突变引起的，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院的生理学和药理学系主任兼副主席Magnus Ingelman-Sundberg说。
药物基因组学的发现远远超出了这个领域研究人员理解它们的能力，无论是罕见的变异、或者是并不一定导致表型改变的常见变异，还是未知意义的变异。此外，依从性、药物—药物相互作用和其他环境因素也可能发挥作用，以致于Ingelman-Sundberg估计，“临床上只有25%~35%的药物反应改变是由遗传因素造成的。”
但是，就算这一切都是由基因决定的，对某些药物来说，可能有一种常见的基因变异产生巨大的影响；而对另一些药物来说，可能有“100种不同的变异，这些变异的组合将决定你对药物是否有响应。”如果你在同一个或多个基因中有100种不同的变异，要证明是某种变异的组合在某一个方向上驱动药物反应就会困难得多，我甚至觉得不太可能，”Roden说。
因此，认识到药物遗传学发现的重要性并将其付诸实施并非易事。
“有成千上万的科研论文把基因和药物联系起来，”田纳西州孟菲斯圣犹德儿童研究医院的药学部主席Mary Relling说。“但是当你准备利用这些遗传信息来辅助进行临床处方决策时，你需要非常精准的证据，高度的重现性，反复的验证，以及扎实的机制研究。而且很重要的是，对于可能的替代治疗方案，这些信息同样必要。”
有批评说，很多研究未能证明其结果在临床条件下的有效性。“在某种程度上这是正确的，因为一些研究规模还不够大，”Pirmohamed说。但是，由于许多批评将随机对照试验作为检验它们的标准，这个问题就变得更加复杂。Pirmohamed鼓励使用其他类型的研究方案，也许是利用集体经验，并“使用来自真实世界的证据证明PGx研究结果对我们的人群有临床益处。”
Broeckel说，有近200种FDA批准的药物标签上有药物基因组信息，其中7种有严格的警告。
“就PGx的临床应用而言，我们还处于非常早期的阶段。我想我们有一些例子，其中有确凿的证据证明它能改变病人的生活。但是我们必须继续夯实这个证据基础。”Johnson说。
临床药物遗传学推广联盟（CPIC）是PGRN和PharmGKB知识库共同推动成立的组织，这是一个“免费、非营利、以证据为基础、由专家指导的资源库。其中的资源包括对于少数几种基因和药物的具体用药指导方针。对于这些基因和药物，研究所得的证据已经足够充分。如果你有一个病人的遗传变异信息，却不用这些资源来辅助处方决策，是不对的，”Relling说。到目前为止，CPIC有20条准则，涉及15个基因和37种药物。
打破瓶颈
在某些方面，PGx面临着一个经典的两难境地：需要证据来说服监管机构、专业团体、提供者和付费方，让他们相信使用基因信息会对患者的治疗结果和效果底线产生影响，但必须首先拿出证据。Relling说，大多数患者和临床医生根本不知道何时何地应该使用PGx检测，就算他们听说过PGx的话。
位于盖恩斯维尔的佛罗里达大学药学院院长兼杰出教授Julie Johnson表示，一些主要的学术医学中心“确实在努力推动这一领域的发展”，它们积极地将新发现转化为临床实践。她说，佛罗里达大学已经发表了“相当令人信服的证据，不仅表明许多不同机构的心脏科医生会使用基因信息来指导治疗，而且当他们使用基因信息时，患者的临床效果更好”。无独有偶，一项针对初级保健机构（其中一些甚至位于医疗服务不足的少数族裔社区）的慢性疼痛管理研究发现，基因型指导治疗的结果明显好于标准的护理流程，并且在大多数情况下减少甚至消除了阿片类药物的使用。
几家机构和协会正在进行PGx指导下的疗效和最佳治疗方案的研究，对象是那些对大量药物相关基因已经进行过预先测序或基因分型的患者，并将这些数据嵌入他们的电子病历（EHRs）中。梅奥诊所正在进行的实验是，只有当EHR中的基因信息与处方有交集时，才会触发警报，而不是在有基因测试可做时就触发警报。梅奥诊所个性化医学中心培训部主任Timothy Curry说，无论怎样，有时你都需要立即服药，不能等到一两周后基因检测结果出来。但是他警告说，“如果我们不同时培训人们如何使用这些信息，仅仅把这些信息记录到电子病历中是没有用的。”
当一组基因变异共同影响药物的选择时，无论是从先发式还是应激式的角度，PGx数据组合也有重要作用。例如，通过观察一组体细胞肿瘤的基因组突变来评估如何治疗癌症，正变得越来越普遍。类似地，对于精神病学等领域的生殖系基因组变异，“我们的目标是结束传统的试错处方决策方式，这在很大程度上是由单基因方法决定的，”犹他州盐湖城的Myriad Genetics分子诊断公司的执行副总裁Bryan Dechairo说。
目前有一些药物和基因的组合已经取得了坚实的PGx证据，无论是病人的治疗结果还是测试的性价比结果都无可争议。药品标签还需要进行检测，而电子病历也在改变处方的决策者。其他药物和基因之间的联系还在不断被发现。而PGx的未来很可能建立在大量利益攸关方共识的基础上，包括有知情要求的患者和提供者。■
（译者李楠是188bet亚洲体育:科学院深圳先进技术研究院的副研究员。）
作者Josh P. Roberts是明尼苏达州明尼阿波利斯市的自由撰稿人。
鸣谢：“原文由美国科学促进会（www.aaas.org）发布在188bet体育:年9月27日《科学》杂志”。官方英文版请见https://www.sciencemag.org/features/188bet体育:/09/pharmacogenomics-better-drugs-through-better-screening。
《科学新闻》 (科学新闻2019年10月刊 科学·生命)
|
||||
| 发E-mail给： | ||||
|
| 打印 | 评论 |
| ||||
